OSTEOLISIS PADA KEGANASAN

Pendahuluan

Osteolisis pada keganasan umumnya disebabkan oleh metastasis tumor ke tulang atau oleh keganasan hematologi, seperti myeloma atau limfoma.

Metastasis merupakan salah satu penyebab kegagalan dalam pengobatan terhadap penyakit kanker, dan merupakan keadaan yang didapatkan pada sekitar 30% kasus saat ditegakkan diagnosis.

Metastasis, khususnya ke tulang, dapat memperburuk kondisi pasien. Metastasis ke vertebra dapat menyebabkan paresis atau plegia, penyebaran ke tulang panjang dapat menyebabkan fraktur patologis. Di samping itu dapat juga menyebabkan rasa nyeri serta kelainan metabolik berupa hiperkalsemia.

Kekerapan metastasis ke tulang bergantung pada jenis histologist serta lokasi tumor primer. Namun yang paling sering adalah tumor ganas payudara, prostat, tiroid, tumor paru, tumor ginjal dan tumor rectum (Tabel 1). Lokalisasi tulang yang sering terkena adalah vertebra, pelvis, femur, dan tulang tengkorak (Tabel 2 dan Tabel 3).

Mekanisme Metastasis ke Tulang

Mekanisme metastasis ke tulang adalah secara hematologis. Hal ini disebabkan jaringan tulang sedikit sekali atau hampir tidak mengadung jaringan limfoid. Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme penyebaran ke tulang:

1.      Adanya plexus batson (Batsons venous system), yang tersebar sepanjang vertebra.

2.      Sinusoid sumsum tulang banyak mengandung mikrokapiler dan berakhir dengan endotel satu lapis sehingga memudahkan sel kanker lewat dan bersarang di tulang.

3.      Produk resorpsi tulang bone derived factors, pada penyelidikan in vitro bersifat kemotaksis, menyebabkan adhesi, agregasi dan dapat merangsang pertumbuhan sel, bagi tumor tertentu, sehingga sel kanker cenderung bersarang di tulang.

4.      Beberapa sitokin yang bersifat pendorong pertumbuhan bagi sel kanker, ternyata terdapat di sumsum tulang dengan konsentrasi yang cukup tinggi.

5.      Diduga sel kanker mempunyai reseptor tulang.

Tabel 1. Kekerapan metastasis ke tulang dari hasil otopsi dan pemeriksaan radiologi

Tumor Primer	Otopsi (%) (Gulasko, 1986)	Kekerapan dari hasil skintigrafi (%) (Gulasko, 1986)	Skintigrafi (%) (Nugroho P. dkk, 1996)
Payudara Prostat Tiroid Ginjal Paru Gastrointestinal Rektum Kandung Kemih Serviks Ovarium Hati	50-85 60-85 28-60 33-60 32-60 3-10 8-60 42 50 9 16	84 70 43 60 64 - 61 - 56 - -	29 - 6 - 11 - - 6 11 - 6

Tabel 2. Lokasi kerusakan tulang pada berbagai jenis tumor

Tumor	Sebaran Kerusakan Tulang (%)
	Tulang Belakang	Iga	Pelvis	Tulang Panjang	Tulang Kepala
Payudara Paru Prostat Serviks Kandung Kemih Rektum	60 43 60 26 47 36	59 65 50 22 53 29	38 25 57 43 47 43	32 27 38 43 7 43	28 16 14 26 13 21

Dikutip dari: Tafe AJ. (1975)

Tabel 3. Lokasi kerusakan tulang pada berbagai jenis tumor di RS Kanker Dharmais

Sifat Lesi	Jumlah Kasus	Kekerapan (%)
Tunggal Multipel Lokasi: Vertebra Femur Iga Skapula Iskium Sakro iliakal Humerus Ileum Tarsal	2 15 8 6 4 3 3 2 2 1 1	10 88 47 35 23 18 18 12 12 6 6

(Prayogo N, 1996)

Patogenesis Metastasis dan Osteolisis

Metastasis dimulai dari lepasnya sel tumor dari lokasi primer, selanjutnya bergantung pada karakter tumor dan kesuburan lingkungan sekitar tempat implantasi tumor yang akan menentukan perkembangan sel metastasis tersebut.

a.       Pengaruh Faktor Tumor

Sebelum sel tumor metastasis, telah terdapat beberapa faktor yang menguntungkan untuk terjadinya metastasis. Beberapa tumor tertentu mengeluarkan protein tumor yang mempunyai efek mengaktivasi osteoklas untuk menyerap tulang dan menghasilkan produk dari penyerapan tulang sehingga terjadilah osteolisis.

Protein tersebut antara lain:

1.      Peptida yang berhubungan dengan hormon paratiroid umumnya dikeluarkan oleh tumor payudara, karsinoma ginjal, dan karsinoma paru.

2.      Prostaglandin, khususnya prostaglandin E₂

3.      Transforming growth factor-α, perangsang osteoklas yang potensial.

4.      Captheosin D; suatu protease lisosom dapat menghancurkan matriks ekstra sel.

5.      Faktor pengaktivasi osteoklas atau Osteoclast activating factor (OAF), umumnya diproduksi oleh sel mieloma.

Semua protein tumor ini mengaktivasi osteoklas dan terjadi proses osteolisis serta degradasi matriks tulang, menghasilkan suatu lingkungan dimana sel tumor dapat tertanam dan berkembang.

b.      Faktor Lokal

Pada lokasi penyerapan tulang (osteolisis), sisa tulang akan menghasilkan zat yang bersifat kemotaksis, mengundang sel radang. Pada sel-sel sekitar lokasi dimana tumor bersarang, akan mengadakan reaksi inflamasi dengan mengeluarkan beberapa sitokin antara lain:

1.      Interleukin-1 (IL-1)

2.      Faktor nekrosis tumor

3.      Limfatoksin (TNFa)

4.      Interleukin-6 (IL-6)

Semua sitokin tersebut merupakan perangsang osteoklas untuk menyerap tulang yang potensial. Khusus IL-6 pada penyelidikan yang telah dilakukan bersifat menambah potensi IL-1, TNF dan LT. Pemberian monoklonal antibodi untuk mengikat IL-6 ternyata dapat menghambat IL-1 menginduksi penyerapan tulang.

c.       Faktor Pertumbuhan

Di samping protein tumor dan sitokin di atas terdapat beberapa faktor pertumbuhan (growth factor) yang diproduksi oleh tulang maupun sel tumor. Growth factor tersebut normal berfungsi sebagai pembangun tulang dan sebagai sparing proses penyerapan tulang. Produksi berlebihan zat tersebut oleh suatu sebab, misalnya pada kanker prostat dapat menyebabkan osteosklerotik.

Faktor-faktor tersebut antara lain:

1.      Transforming growth factor beta (TGF-β)

TGF-β kompleks dalam tulang merangsang osteoklas.

2.      Platelet-derived growth factor (PDGF), dapat merangsang osteolisis namun di lain pihak dapat juga merangsang sintesis kolagen.

3.      Insulin-like growth factor, menstimulasi bone formation.

Jadi pada tumor, osteolisis merupakan akibat aktivasi osteoklas yang berlebihan sebagai akibat disekresinya protein tumor maupun faktor lokal yang keduanya akan merangsang osteolisis yang jauh lebih dominan dibanding dengan pembentukan tulang.

Dampak Metastasis ke Tulang

Metastasis ke tulang akan menyebabkan osteolisis, dan selanjutnya mempunyai dampak buruk terhadap tubuh, antara lain:

1.      Hiperkalsemia

Terdapat faktor yang menyebabkan hiperkalsemia. Pertama osteolisis yang luas, menyebabkan peningkatan kalsiumserum. Terutama jika kemampuan sekresi kalsium ginjal menurun. Faktor kedua adalah zat humoral yang dilepaskan sel kanker, yang dapat meningkatkan resorpsi kalsium di tubulus distal ginjal, sehingga turut meningkatkan kadar kalsium dalam serum. Di samping itu sel kanker dan sel tubuh yang diaktivasi oleh sel kanker dapat memproduksi berbagai sitokin yang mampu meningkatkan aktivitas osteoklas.

2.      Nyeri

Nyeri metastasis tulang disebabkan oleh stimulasi mekanik dan kimiawi. Rangsang kimiawi diakibatkan oleh prostaglandin E₂ yang menurunkan ambang rasa nyeri serta vasodilatasi dan edema. Rangsang mekanik yang menyebabkan nyeri antara lain:

-          Tekanan tumor pada lesi atau periosteum yang peka nyeri.

-          Distorsi tulang akibat osteolisis.

-          Kompresi syaraf oleh tumor, serta spasme otot akibat rangsangan syaraf tersebut.

-          Kolapsnya tulang akibat fraktur kompresi.

3.      Fraktur Patologis

Fraktur patologis disebabkan oleh osteolisis yang luas, sehingga struktur tulang menjadi rapuh, terutama tulang penyangga badan. Yang paling sering mengalami fraktur patologis, adalah tulang vertebra (80%), yang selanjutnya menyebabkan paraplegia serta nyeri akibat kompresi syaraf spinal. Tempat lain adalah bagian proksimal femur serta tulang penyangga tubuh yang lain (20%). Risiko terjadinya fraktur patologis bertambah dengan meningkatnya kerusakan tulang di korteks tulang panjang.

Penatalaksanaan

Penatalaksanaan yang dilakukan adalah dengan mengenal gejala dini metastasis ke tulang, membuat diagnosis dini dan memberikan pengobatan.

1.      Gejala Metastasis Tulang

1.1.   Nyeri Tulang

Salah satu gejala awal adalah adanya nyeri, bisa dimulai dengan nyeri ringan, makin lama makin berat bahkan kadang-kadang sulit diatasi. Penyebabnya adalah rangsang kimiawi dan mekanik seperti yang sudah diutarakan di atas.

1.2.   Hiperkalsemia

Hiperkalsemia akan menyebabkan gangguan fungsi berbagai organ sebagai berikut:

-          Sistem neuromuskular: apatis, depresi, gelisah-koma, lemah, lesu.

-          Sistem kardiovaskular: masa sistolik memendek, gelombang T memendek, interval QT memanjang.

-          Ginjal: poliuri, kehilangan kalium-natrium, azotemia, nefrokalsemia.

-          Sistem gastrointestinal: anoreksia, nausea, vomitus, nyeri perut.

-          Lain-lain: dehidrasi, alkalosis metabolik.

1.3.   Fraktur Patologis

Fraktur patologis dapat terjadi sewaktu-waktu, paling sering pada tumor payudara. Gejala seperti fraktur pada umumnya fraktur patologis terjadi pada lesi, namun dapat pula terjadi pada daerah penahan beban, misalnya proksimal femur akibat osteolisis sistemis yang disebabkan sel kanker. Imobilisasi dapat mengurangi risiko fraktur, namun di lain pihak menyebabkan tulang lemah dan rapuh akibat osteoporosis.

2.      Diagnosis Dini

2.1.   Gejala Klinis

Adanya gejala-gejala seperti nyeri, hiperkalsemia dan fraktur patologis pada seorang pasien kanker harus diwaspadai adanya metastasis ke tulang.

2.2.   Radiologi

Beberapa pemeriksaan radiologis dapat menunjukkan adanya metastasis ke tulang.

a.       Foto Polos:

Kurang sensitif, tetapi lebih spesifik. Kelainan berupa lesi osteolitik di daerah medulla, jarang osteoblatik, biasanya multipel.

b.      Bone Scan:

Lebih sensitif, tetapi tidak spesifik. Dapat mendeteksi metastasis lebih awal sebelum terlihat di foto polos. Dapat terkacaukan antara progresivitas penyakit dengan proses penyembuhan tulang. Hal ini karena afinitas radiofarmaka pada osteoblas yang banyak terdapat pintu pada proses pembentukan tulang.

c.       Computerized Tomographic Scanning: sensitif tetapi jarang dipakai.

d.      Magnetic resonance imaging: sensitif untuk mendeteksi infiltrasi ke jaringan tulang, sampai ke rongga sumsum tulang. Dapat mendeteksi lebih dini metastasis di tulang.

2.3.   Biopsi

Dengan biopsi aspirasi jarum halus (FNAB) yang dipandu oleh CT-Scan.

2.4.   Petanda Resorpsi Tulang

Beberapa petanda produk sel dapat mendeteksi lebih dini metastasis tulang.

a.       Hidroksiprolin Urin

Bagian dari matriks tulang (kolagen); indikator yang sensitif untuk mendeteksi destruksi tulang, juga untuk mendeteksi respon terhadap pengobatan.

b.      Fosfatase alkali dan fosfatase asam dari serum

Fosfatase alkali berasal dari osteoblas; berhubungan erat dengan peningkatan aktivitas osteoblas dan remodeling tulang. Fosfatase asam berasal dari osteoklas. Adanya peningkatan mencerminkan peningkatan aktivitas osteoklas. Namun apabila terdapat peningkatan kadar fosfatase alkali tulang harus dipertimbangkan kemungkinan adanya aktivitas osteoklas dari tulang non metastasis.

c.       Pirimidium Urin

Petanda kerusakan kolagen; lebih spesifik. Zat ini masuk sirkulasi dan dikeluarkan lewat urin. Zat ini spesifik, tersebar terutama dalam tulang dan gigi.

Gejala-gejala nyeri, hiperkalsemia, fraktur patologis pada seorang penderita kanker merupakan petunjuk kuat akan adanya metastasis.

Pemberian Pengobatan

Pada dasarnya metastasis merupakan suatu fase lanjut dari tahapan penyakit kanker, sehingga sasaran pengobatan adalah memperpanjang masa harapan hidup dan memperbaiki kualitas hidup. Tujuan utama penanganan bidang onkologi medik pada metastasis tulang adalah sebagai berikut:

1.      Mencegah terjadinya kerusakan pada medulla spinalis.

2.      Mencegah fraktur tulang-tulang terutama tulang penyangga tubuh.

3.      Mencegah/mengobati hiperkalsemia.

4.      Menghilangkan nyeri.

5.      Mencegah osteolisis lebih lanjut.

1.      Mencegah kerusakan medulla spinalis dan fraktur tulang penyangga tubuh.

Harus dilakukan tindakan preventif sebelum terjadi fraktur. Profilaksis fiksasi bisa dilakukan secara internal maupun eksternal. Bila terjadi kompresi fraktur harus dilakukan dekompresi syaraf sebelum 48 jam, guna mencegah deficit neurologis. Kadang-kadang diperlukan laminektomi di samping radiasi atau kemoterapi.

Pada tumor payudara dengan metasatasis tulang, pemberian klodronat 1600 mg/hari selama 12 bulan dapat mengurangi destruksi tulang sehingga memperbaiki kualitas hidup. Mekanismenya adalah dengan mengurangi osteolisis dan merangsang osteoblas sehingga terjadi pembentukan tulang baru dan memperkuat struktur tulang. Hal ini merupakan salah satu prioritas utama dalam penatalaksanaan metastasis tulang karena dapat menyebabkan gangguan motorik sistem maupun sensorik yang ireversibel.

Skrining dimulai dengan pemeriksaan fisik dan meneliti gejala dan tanda-tanda yang mencurigakan adanya metastasis pada tulang punggung. Gejala yang sering dijumpai adalah parestasi, hipestasi, parese dan nyeri. Segala upaya harus dilakukan agar dapat mengobati metastasis pada tulang punggung secepatnya karena apabila telah terjadi parese acapkali keadaannya menjadi tidak dapat dipulihkan kembali.

Dimulai dengan membuat gambaran radiologis biasa. Apabila hasilnya negatif perlu dibuat sidikan tulang atau bone scan bahkan sampai MRI. Pengobatan yang diberikan bergantung pada sensitifitas jenis kanker yang diderita. Yang penting adalah mengidentifikasi metastasis tersebut secepatnya, dapat operatif, kemoterapi atau radiasi.

Hal yang sama dilakukan pula pada keadaan-keadaan dimana dijumpai metastasis pada tulang penyangga seperti femur, tibia, fibula dan sebagainya.

2.      Hiperkalsemia

a.       Rehidrasi; dengan NaCl 0,9% dan diuretika (furosemid), untuk memulihkan cairan ekstra sel dan guna mencegah ikatan kalsium natrium diabsorpsi kembali di tubulus ginjal. Diberikan 200-400 cc/jam. Hati-hati dengan edema paru atau gagal jantung.

b.      Glukokortikoid; Prednison dan sejenisnya, 40-100 mg/hari, terutama untuk hiperkalsemia oleh karena keganasan hematologic.

c.       Kalsitonin; kalsitonin salmon dosis 2-8IU/kg sc, cepat menurunkan kadar kalsium serum. Dalam 2-4 jam sudah terlihat efek penurunan kadar kalsium, dengan puncak kerja hari ke 2 – ke 4. Mekanismenya adalah dengan cara menghambat osteoklas dan efek kalsiuretik. Kalsitonin berguna untuk pengobatan hiperkalsemia baik fase akut maupun fase kronik. Lebih efektif bila diberikan bersamaan dengan glukokortikoid. Potensi untuk mempertahankan normokalsemia sekitar 30%.

d.      Klodronat; sangat efektif untuk menurunkan kadar kalsium serum. Potensinya mencapai 80%. Bersifat osteoklas inhibitor, mengubah morfologi osteoklas, mengurangi pembentukan dan menghambat proliferasi osteoklas. Pada pasien keganasan hiperkalsemia yang resisten terhadap rehidrasi, pemberian klodronat 100-300 mg/hari selama 3-10 hari, penurunan kadar kalsium yang signifikan terlihat mulai jam ke 24-48, dan normokalsemia tercapai pada hari ke 4-5, dan normokalsemia tetap bertahan hingga hari ke 10-14. Efektivitas mencapai 89% pasien dari 27 kasus.

e.       Pamidronat suatu bifosfonat baru dengan potensi lebih kuat dari klodronat, serta bersifat long acting, dengan dosis 60 mg per infuse, sangat efektif untuk menurunkan kadar kalsium dan dapat mengendalikan kadar kalsium dengan pemberian sebulan sekali.

3.      Pengobatan Nyeri

Pengobatan dasar adalah dengan analgesik. Tahap pertama adalah dengan analgesik non opiat bisa diberikan parasetamol 4-5 kali sehari 500 mg, atau obat anti inflamasi non-steroid (OAINS), misalnya aspirin 4x500 mg. Bila nyeri tetap ada atau bertambah bisa diberikan opiat lemah dengan analgesik sederhana atau OAINS, misalnya parasetamol 500 mg ditambah kodein 20-30 mg 4-5 kali sehari. Bila sakit tetap ada bisa diberikan opiate kuat dengan analgesik simpel atau OAINS, misalnya tablet morfin dengan dosis 5-250 mg tiap 4 jam atau morphine control release tablet (MST) dengan dosis 20-600 mg 2 kali sehari. Opiat kuat yang lain seperti petidin tidak lebih kuat dibanding morfin. Akhir-akhir ini dipakai fentanil yang khasiat analgesiknya lebih kuat dibanding morfin.

a.       Kalsitonin

Hormon kalsitonin di samping dapat menurunkan kadar serum kalsium diketahui dapat mempunyai sifat analgesik. Pemberian salmon kalsitonin dengan dosis 100 IU/hari selama 28 hari dapat mengurangi konsumsi kebutuhan analgesik dan mengurangi durasi dan intensitas rasa nyeri.

b.      Klodronat

Senyawa ini adalah analog pirofosfat yang mempunyai afinitas tinggi terhadap jaringan tulang. Pada waktu tulang diresorpsi klodronat dilepaskan terkumpul di area yang diresorpsi. Kemudian klodronat menghambat osteoklas. Jadi secara tidak langsung menghambat osteolisis yang menyebabkan nyeri. Pemberian klodronat dosis 300 mg intravena per hari selama 5 hari dilanjutkan 2400 mg 2x sehari selama 14 hari dapat mengurangi kebutuhan analgesik.

c.       Radioterapi

Radiasi ternyata efektif mengurangi rasa sakit metastasis tulang dalam waktu 24-48 jam. Dilakukan radiasi lokal pada lesi atau lapangan yang luas (hemibody radiasi). Dosis optimal adalah membunuh tumor tanpa merusak sumsum tulang. Efek samping adalah perapuhan tulang karena osteoporosis.

4.      Mencegah Osteolisis pada Tulang-tulang Lain

Osteolisis sistemik yang disebabkan oleh tumor, disamping diobati dengan terapi spesifik terhadap tumor primer misalnya kemoterapi dan terapi hormonal, dapat diberikan obat yang bekerja menghambat osteolisis. Obat ini menghambat aktivitas osteoklas, merangsang osteoblas, akibatnya menghambat osteolisis oleh karena tumor, dan mempunyai efek mengurangi nyeri, mengurangi risiko hiperkalsemia dan memperbaiki struktur tulang dan secara tidak langsung meningkatkan kualitas hidup. Obat yang bekerja demikian diantaranya adalah kalsitonin dan klodronat.

Pengobatan metastasis secara umum yang akan dilakukan, tidak boleh lebih memperburuk kondisi pasien. Kemoterapi yang diberikan sebaiknya yang spesifik terhadap target organ; hindarkan kemoterapi yang berspektrum luas dengan efek samping yang merugikan. Terapi hormonal biasa diberikan pada tumor payudara dan tumor prostat. Tetapi di lain pihak pada tumor payudara pemberian anti-estrogen malah dapat memperburuk kondisi dengan memperberat nyeri, hiperkalsemia, dll. (tumor flare).

Kesimpulan

1.      Osteolisis biasanya sebagai akibat metastasis tulang merupakan salah satu komplikasi yang amat berbahaya pada kanker.

2.      Proses terjadinya osteolisis metastasis pada tulang cukup rumit.

3.      Gejala yang timbul berkisar dari nyeri sampai dengan fraktur patologis.

4.      Di samping itu dapat terjadi hiperkalsemia yang dapat fatal

5.      Nyeri pada metastasis tulang cukup hebat dan menurunkan kualitas hidup pasien.

6.      Pengobatan metastasis tulang yang disertai osteolisis berkisar dari radiasi sampai dengan operasi dan kemoterapi paliatif sampai dengan berbagai obat penghambat osteolisis dan derivat, ternyata cukup efektif untuk nyeri dan osteolisis.

DAFTAR PUSTAKA

deVita V. Cancer Principle and Practice of Oncology. Section 4, 4^th Edition. Philadelphia. JB Lippincot Company. 1993.

Bonnadona G. Handbook of Medical Oncology. 3^th Edition, Philadelphia. WB Saunders Company. 1985.

Powels T. A New Approach to The Treatment of Cancer Induced Osteolysis. Royal Meresden Hospital Sutton, Surrey, U.K. Mediqe Ltd. 1992.

Powels T. Bone Metastasis: New Prespective in The Management of Advanced Breast Cancer. Royal Maresden Hospital, Sutton Surrey, U.K. Mediqe Ltd. 1992.

Rubens RD, Fogelman I (ed). Bone Metastasis Diagnosis and Treatment. New York, Springer-Verlag. London-Berlin Heidelberg. 1991.

Rubens RD. Biphosphonates and Metastatic Bone Disease. New York. The Partenon Publishing Group Ltd. 1994.

Reksodiputro AH, Prayogo N. Penanganan Metastasis Tulang dari Segi Onkologi Medik. 1995. Seminar Sehari “Current Challenges and Future Directions in The Treatment of Bone Resorption in Metastatic Process” Jakarta, 27 Januari 1995.